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新知丨“万能细胞”,真的万能吗?“干细胞”出现50年啦

来源: 新华报业网   作者:仲崇山   2018-12-11 19:03:23

  “关于干细胞的研究风靡全球,非常热门,有不少人认为干细胞是近年来才出现的概念,其实不是。”南通大学附属医院国家干细胞临床研究机构主任顾志峰教授说,“干细胞”一词在19世纪末期就有了,1908年由俄国组织学家亚历山大·马科斯莫夫首次正式提出“干细胞”概念,在他们看来,干细胞是一类稀有细胞群,具有较高的细胞转化率,负责产生分化成熟的细胞。但是直到20世纪60年代加拿大James Till博士、Ernest McCulloch博士才获得了成人干细胞存在的确凿证据,而且他们通过骨髓干细胞移植,成功治疗了一例重症联合免疫缺陷患者,这才标志着干细胞在医学上应用的开始。

  随着培养技术的发展,科学家在更多的“静态”组织中发现了成体干细胞,包括乳腺、脑和肺等。此后,人们对干细胞的认识和尝试也越来越多,逐渐成功分离和培养了多种动物干细胞,并于1997年,英国科学家利用干细胞技术成功培养出克隆羊多利,一时轰动全世界。

  2013-2016年,不同来源的干细胞(胎盘来源、成人来源、诱导性多能干细胞等)治疗不同疾病的进程被快速推进,其中涉及自身免疫性疾病、心肌梗塞、糖尿病、肝硬化、脊髓损伤等多种疾病。

  胚胎干细胞,来源于早期胚胎中,具有很强的增值能力、分化能力,可分为内中外三个胚层的各类细胞。但是胚胎干细胞面临着一系列伦理问题,各国政府对相关研究的规定和政策一直起起伏伏。此外,来源于异体会产生很大的排异反应,细胞系在传代培养的过程中有些形状会发生改变。

  成人干细胞相对容易获得,它既不存在伦理问题,也不存在组织相容性问题,且理论上致瘤风险很低。只是,成体干细胞的分离和体外培养目前尚未全部解决,在一些遗传缺陷疾病中,遗传错误可能会出现在病人中,这样的干细胞不适合移植。基因重编后产生的诱导多能成人细胞避免了伦理学问题,也不存在组织相容性问题,但重编效率低下并且存在诱导突变的可能,依然是困扰着科学家的难题。

  “万能细胞”真的能治百病?

  “干细胞在心血管疾病、神经系统疾病、血液病、肝病、肾病、糖尿病、骨关节、自身免疫系统疾病等的临床治疗方面有广阔的前景。目前,全球最大注册在案的干细胞数据库——美国国立研究院的数据库上显示,全球注册在案的干细胞临床研究有近6000个,而在5年前,这个数字还是2800个。”

  顾志峰教授告诉记者说,依靠发育分化成所有类型组织细胞的能力,人胚胎干细胞最有价值的应用是用来修复甚至替换已丧失功能的组织和器官。任何导致丧失正常细胞的疾病都可以通过移植由胚胎干细胞分化而来的特异组织细胞来治疗,如用神经细胞治疗神经变性疾病(帕金森综合征、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病等),用造血干细胞重建造血功能,用胰岛细胞治疗糖尿病,用心肌细胞修复已坏死的心肌等。

  此外,干细胞是基因治疗较理想的靶细胞,因为它可以自我复制更新,治疗基因通过它带入人体中,能够持久地发挥作用,而不像分化的细胞那样,在细胞更新中可能丢失治疗基因的结果。通过胚胎干细胞和基因治疗技术,可以矫正缺陷基因。干细胞还可用于新药的发现及筛选,验证新药的药理、药效、毒理及药代等研究,极大减少了药物实验所需的动物数量。人胚胎干细胞还可用来研究人类疾病的发病机制和进展结果,从而可找到特效和永久的治疗方法。

  干细胞与肿瘤有着千丝万缕的联系

  干细胞并非全干“好事”,比如肿瘤干细胞是肿瘤组织中存在的极少量的具有自我更新、无限增殖能力的细胞,是肿瘤发生、发展、侵袭、转移的根源。分离鉴定这类细胞对恶性肿瘤的最终治愈有着深远的意义。

  肿瘤干细胞和正常干细胞之间存在极为相似的生物特性,同时又有着自己的特性——缺乏分化成熟的能力,肿瘤干细胞分化增殖后的细胞为不成熟的细胞,即肿瘤细胞,而正常干细胞可以定向分化成成熟的体细胞。肿瘤干细胞可以“逃逸”放化疗的伤害,因此能否消灭肿瘤干细胞就成了治疗是否成功的关键。

  “干细胞作为人体内的“种子”细胞,因其能够修复损伤的组织或产生新的器官,而被大家给予了无限厚望,希望有朝一日能够解决人类的病痛疾苦。”顾志峰教授说,近十年来,中国干细胞技术的临床应用发展非常迅猛,细胞公司如雨后春笋一夜出现,缺乏监管的干细胞行业鱼龙混杂,国家管理部门在2011年全面叫停了各类干细胞技术的应用,给干细胞临床应用来了个急刹车。

  虽有产品上市,但仍面临诸多难题

  目前,国际上已有多款干细胞产品获批上市,均为成体干细胞。顾志峰教授介绍说,世界上首个干细胞治疗药物是美国哥伦比亚奥西里斯诊疗公司(Osiris)的干细胞产品Prochymal,2009年在美国上市。由于适应症很窄(全球仅4000-5000例),该产品上市后销售情况一般,公司于2013年以一亿美元出售给Mesoblast公司。

  而最新获批的干细胞产品为意大利凯西制药公司的Holoclar,它是首个用于治疗角膜缘干细胞缺损的药物。角膜缘干细胞缺损是一种罕见的眼科疾病,可以导致失明,Holoclar不仅可以成为角膜移植的替代疗法,也可以在大范围眼部损伤的情况下增加角膜移植成功的概率。从目前已上市的干细胞产品来看,均是针对孤儿症或罕见病,可以说真正有划时代意义的干细胞产品还未出现,干细胞临床应用还面临诸多难以解决的问题。

  干细胞或可抵抗衰老

  “长生不老”这个话题对于人类医学来说,永远有着无穷的魅力,一直处于研究的顶端地位。因为不仅老龄化成为全世界的社会问题,而且各种疾病都与衰老有关,比如困扰全世界数十亿人的冠心病、高血压、动脉粥样硬化和老年痴呆症等,都是由于机体的衰老引起的。而对于衰老原因的研究,也延续了几十年,其中各种理论层出不穷,比如干细胞理论、自由基理论、端粒酶理论、线粒体理论等等。

  其中,干细胞理论是一个比较全面和完整的理论。2007年《自然》杂志的一篇论文就指出,干细胞与衰老有着密切的联系,成体干细胞对人体的自我修复有很重要的影响,衰老主要是由于成体干细胞的减少引起的。

  专家说,一些动物实验也表明,随着干细胞自我分化的次数越来越多,机体内的干细胞质量也会变差,尤其是骨髓中的造血干细胞,会由于各种内在因素和外在因素导致功能丧失,最终使机体产生各种问题。干细胞之所以慢慢缺少正常的功能,主要是细胞内的一些关键部件,比如染色体、基因、线粒体等出现了紊乱,基因或者DNA相关的衰老理论,也是最近几年的研究热点。

  干细胞为老年痴呆带来希望

  在抗衰老领域,阿尔茨海默症(老年痴呆症)是困扰许多医生的难题,而通过干细胞的疗法,也能给阿尔茨海默症的缓解提供有效的解决方案。在动物实验中,注射神经干细胞到动物的脑内,可以替代已经死亡的神经细胞重建神经环路,增强动物的认知能力。这些神经干细胞的来源包括直接的神经干细胞、胚胎干细胞以及诱导性多能干细胞(iPSCs)。尽管目前这些研究仅限于动物模型,在人体上的应用受到诸多限制,如安全性评价、伦理学问题等,但确实是一个十分有前景的领域。

  干细胞临床研究必须建立在科学文献和动物实验的基础之上的,对受试者可能的风险与收益要有正确的评估,努力实现风险最小收益最大化。顾志峰教授说干细胞的研究的发展史是一个不断纠正片面性的过程史,这其中包含了无数科学家毕生的心血和智慧。未来,干细胞工程学在仍将蓬勃发展,不断突破前沿,推动生命科学的进步,为全人类做出贡献。

  交汇点记者 仲崇山 实习生 江月

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编辑:郑亚群

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